【令和３年６月２９日（知財高判　令和２年（行ケ）１００９４号）】

キーワード：進歩性

１　事案の概要

　本件は、特許無効審判における無効審決の取消訴訟である。審決及び判決ともに、逆流性食道炎の再発抑制剤という用途発明が、引用文献から容易想到であると認定した。

２　本件特許発明（請求項１）

「【請求項１】
ラベプラゾールナトリウムを有効成分とし，維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために，ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日２回，４週間以上投与されることを特徴とする，プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の再発抑制剤。」

３　引用発明（甲１発明）

ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法における，E3810 １０ｍｇ　１日２回投与の有効性と安全性を検討するための第Ⅲ相臨床試験に供されるE3810であって，
前記第Ⅲ相臨床試験は，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に，維持療法期間中，E3810　１０ｍｇを１日２回５２週間投与するものであり，前記患者は，治療期間中はE3810 １０ｍｇを１日２回投与された患者である，E3810。

４　本件特許発明と引用発明との一致点・相違点

（１）一致点
維持療法を行う前の治療により治癒したプロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対して，維持療法期に，１０ｍｇを１日２回，４週間以上投与される，ラベプラゾールナトリウム」

（２）相違点１
本件発明１は，「ラベプラゾールナトリウム」を有効成分とする，「維持療法のために」投与される「プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の再発抑制剤」であるのに対して，甲１発明は，「ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法における」「有効性と安全性を検討するための第Ⅲ相臨床試験に供されるラベプラゾールナトリウム（E3810）」である点。

５　裁判所の判断

「４ 取消事由１（無効理由３における判断の誤り）について
(1) 相違点１の容易想到性について
ア 本件優先日当時におけるラベプラゾールナトリウムを利用しての逆流性食道炎の治療についての技術常識
前記１(1)の本件明細書の記載及び前記３の本件優先日当時の技術常識等に係る証拠の記載事項を踏まえると，本件優先日当時におけるラベプラゾールナトリウムを用いた逆流性食道炎の治療についての技術常識として，次のとおり認められる。
(ｱ) 逆流性食道炎の治療におけるラベプラゾールナトリウムの利用等
ａ ＰＰＩは，酸分泌細胞による酸分泌を抑制するという作用を利用することで，逆流性食道炎の治療に用いられる薬剤であり，ラベプラゾールナトリウムは，ベンズイミダゾール系のＰＰＩである（本件明細書の段落【０００１】，【０００２】，前記３(10)ウ［甲１８］）。逆流性食道炎の治療は，酸分泌抑制薬を主体とし，ＰＰＩを第一選択薬として行われている（同【０００２】，前記３(2)ア［甲５］）が，対症療法である（同【０００４】，前記３(6)イ(ｱ)［甲９］）。
ｂ 逆流性食道炎は，内視鏡検査により食道粘膜傷害が認められるもの（ロサンゼルス分類のＧｒａｄｅ Ａ～Ｄ。ＡからＤに向かってより重症となる。）であり，内視鏡的に，食道粘膜傷害がない状態（同分類のＧｒａｄｅ Ｎ又はＭ）となると「治癒」に至ったものと取り扱われる（本件明細書の段落【００１３】，【００１４】，前記３(1)イ［甲４］）。
ｃ ただし，上記ｂの「治癒」に至った患者についても，薬物治療を中止すると，多くは食道粘膜傷害等の症状が再発・再燃するため，酸分泌抑制剤の投与を継続して再発を抑制するという維持療法が重要とされている（本件明細書の段落【０００４】）。この点に関し，維持療法を中止して再発に至る機序に関しては，中止により，再び食道への酸逆流が生じて再発に至るものと考えられていた（前記３(6)イ(ｱ)［甲９］）。
(ｲ) ラベプラゾールナトリウムの用法・用量
ａ ラベプラゾールナトリウムの用法・用量について，逆流性食道炎の治療期においては，通常，１回１０ｍｇ又は病状により１回２０ｍｇを１日１回，８週間まで経口投与されるが，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者（日本国内で承認されているプロトンポンプ阻害剤の常用量を，１日１回，８週間以上投与したにもかかわらず内視鏡的に治癒に至らない患者［本件明細書の段落【０００３】，【００１４】］）に対しては，治療のため，１回１０ｍｇ又は１回２０ｍｇ（重度の粘膜傷害を有する場合に限る。）を１日２回，さらに８週間経口投与することができる（同【０
００２】，【０００３】，前記３(10)ア［甲１８］）。
ｂ 上記(ｱ)ｂの「治癒」に至ったものの，再発・再燃を繰り返す逆流性食道炎の維持療法におけるラベプラゾールナトリウムの用法・用量は，１回１０ｍｇを１日１回経口投与するというものである（本件明細書の段落【０００４】，前記３(10)ア［甲１８］）。
(ｳ) ラベプラゾールナトリウムの用法・用量等と有効性の関連性について
ａ 胃酸分泌の抑制効果は，ＰＰＩの用量や投与回数と正の相関関係にあるとみられていた（前記３(2)イ［甲５］，同(3)［甲６］，同(5)［甲８］，同(6)イ(ｱ)［甲９］）し，このような相関性は，ラベプラゾール以外のＰＰＩについてもみられていた（前記３(4)［甲７］，本件明細書の段落【０００２】，なお，甲５～８は，ｐＨモニタリング試験を用いて胃酸分泌の抑制効果を評価しているが，そうであるからといって，上記技術常識を認定することができないというべき理由はない。）。
そして，維持療法における再発率についても，ＰＰＩ投与量増加に伴う胃酸分泌抑制作用の強さと関連しているものと考えられていた（前記３(6)イ(ｱ)［甲９］）。
ｂ また，同量を投与する場合，１日１回の投与（例えば，２０ｍｇを１日１回）を１日２回（例えば，１０ｍｇを１日２回）とすることで，より高く持続的な胃酸分泌抑制効果があることがうかがわれ（前記３(5)ア［甲８］），ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者の治療期においても，２０ｍｇ１回投与群に対する１０ｍｇ２回投与群の優越性が認められていた（前記３(9)イ・ウ［甲１４］，同(11)［甲１９］）。
(ｴ) ラベプラゾールナトリウムの安全性について
ａ ラベプラゾールナトリウムについて，８週間にわたり２０ｍｇを投与した後，２４週間にわたって１０ｍｇ又は２０ｍｇを投与しても，臨床上，問題となるような副作用は認められなかった（前記３(6)ア［甲９］）。そして，その後，維持療法期において，５２週以上，１０４週間（２年間）にわたり１０ｍｇを１日１回投与した場合の臨床上の安全性が国内でも確認されるに至っていた（前記３(6)イ(ｱ)［甲９］，同(7)［甲１０］，同(8)［甲１３］）。
ｂ ラベプラゾールナトリウムについて，維持療法期の長期投与に関し，２０ｍｇ投与と１０ｍｇ投与の間で，臨床上，副作用に大きな差はないと考えられていた（前記３(6)イ(ｱ)［甲９］）。
ｃ ラベプラゾールナトリウムについて，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に対する治療期における投与に関し，１日２回投与については，１日１回投与と比較して，甲状腺機能へ与える影響への注意は要したものの，その他の安全性に問題はないと考えられていた（前記３(9)ウ［甲１４］）。
イ 相違点１に係る構成の容易想到性について
(ｱ) 本件優先日当時の技術常識として，①逆流性食道炎の治療について，ラベプラゾールナトリウムは，治療期と維持療法期のいずれにおいても，酸分泌抑制作用という共通の作用によって，治療効果や再発防止効果をもたらすものとみられたこと（前記ア(ｱ)ａ，ｃ），②胃酸分泌の抑制効果は，ラベプラゾールナトリウムの投与量や投与回数と正の相関関係にあり（同(ｳ)ａ），治療期における用法・用量もそのような理解に沿うものとなっていたこと（同(ｲ)ａ），③胃酸分泌抑止作用の強さは，維持療法における再発率とも関連していると考えられていたこと（同(ｳ)ａ），④ＰＰＩ抵抗性逆流性患者の治療期において，２０ｍｇの１日１回投与より，１０ｍｇの１日２回投与の抑制効果の優越性が認められていたこと（同(ｳ)ｂ）を指摘することができる。
上記の点を踏まえると，本件優先日当時，当業者においては，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者の維持療法期におけるラベプラゾールナトリウムの利用について，従来の逆流性食道炎患者に対する維持療法期における「１回１０ｍｇを１日１回」という用法・用量を，特にそのうちＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者については「１日２回」に増やすという方向で，あるいは，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者の治療期における「１回１０ｍｇ又は１回２０ｍｇ（重度の粘膜傷害を有する場合に限る。）を１日２回」という用法・用量を踏まえ，それをＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者の維持療法期にも広げるという方向で，「１回１０ｍｇを１日２回」という用法・用量を設定し，もって，ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に対してより高い再発抑制効果を有する薬剤として利用することを，容易に想到することができたといえる。
(ｲ) 前記ア(ｴ)の安全性に関する技術常識を踏まえると，本件優先日当時，ラベプラゾールナトリウムの維持療法における２０ｍｇ１日１回長期投与の忍容性は，当業者に明らかであった（前記ア(ｴ)ａ，ｂ）ところ，１日２回投与と１日１回投与とでは安全性に差異はないと考えられていたこと（前記ア(ｴ)ｃ）をも考慮すると，「１回１０ｍｇを１日２回」「４週間以上」投与することについて，臨床上の安全性の観点から阻害されたといった事情も見受けられない。なお，甲４２及び４４のガイドラインには，ＰＰＩの長期投与の安全性に関する懸念についての記載があるが，「いずれの懸念もＰＰＩ投与との直接的な因果関係が明らかとはいいがたい」（甲４２）などとされており，上記判断を左右するものではないし，甲２３及び２９～３１の各ＰＰＩの添付文書における注意書きも，薬剤の添付文書における一般的な副作用等についての記載にすぎず，上記判断を左右するものではない。」

６　検討

　逆流性食道炎は、胃酸が食道に逆流して食道が炎症を起こすという疾患であり、プロトンポンプ阻害剤によって胃酸の分泌を抑制するという治療が行われる。ラベプラゾールナトリウムはそうした逆流性食道炎の治療薬として本願出願前から知られていた。
　逆流性食道炎は、薬剤治療によって炎症が治まったあとも、しばらくは薬を投与することで再発抑制が図られている（維持療法ともいわれる）。
　本件特許発明は、プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法のために，ラベプラゾールナトリウム１０ｍｇを１日２回，４週間以上投与されることを特徴とする，プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の再発抑制剤という発明である。
　本件特許発明と、引用発明との相違点は、本件発明１が「ラベプラゾールナトリウム」を有効成分とする，「維持療法のために」投与される「プロトンポンプ阻害剤抵抗性逆流性食道炎の再発抑制剤」であるのに対して，甲１発明は，「ＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者に対する維持療法における」「有効性と安全性を検討するための第Ⅲ相臨床試験に供されるラベプラゾールナトリウム（E3810）」である点であり、用途の違いが相違点であると解される。
　一方、判決文を見ると、「従来の逆流性食道炎患者に対する維持療法期における「１回１０ｍｇを１日１回」という用法・用量を，特にそのうちＰＰＩ抵抗性逆流性食道炎患者については「１日２回」に増やすという方向で，」という部分など、一見すると、１日１回という用法用量を、１日２回に変更することが容易かどうか、つまり、用法用量の容易想到性が検討されているかのようにも思われる。
　いずれにしても、公知発明や技術常識において、治療期に１回１０ｍｇ／２０ｍｇを１日１回又は２回投与すること、維持期に１回１０ｍｇ／２０ｍｇを１日１回投与すること、が知られており、さらに、１日１回よりも１日２回の方が効果が高く、安全性も問題ないことが知られていた以上、維持期に１日２回投与することや、そのような用法用量で用いられる再発防止剤とすることが容易想到であると判断されたことは、何ら不合理ではないと解される。

以上

弁護士　篠田淳郎